CDE发布的《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》、《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》分享

CDE发布的两条指导原则分享

 

    2023年7月25日，国家药品监督管理局药品审评中心（简称“CDE”）公开发布关于《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》和《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》征求意见的通知。分别为细胞和基因治疗产品临床研发过程中沟通交流的资料准备、临床研发要素等和AAV载体类产品在申报临床试验时应完成的药学研究提供建议。协和建昊团队对相关的指导原则进行重点标注，与业内一起分享。

 

《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》

一、概述

  细胞和基因治疗产品不同于传统小分子或生物大分子药物，产品的设计和制备工艺可能涉及细胞的采集、体外培养扩增、分离纯化、活化等。正因为其自身的个性化和特殊性决定了其作用机制、在体内的代谢情况、治疗效果及其不良反应具有其各自不同的特点，新技术的应用拓宽了治疗思路，同时也可能增加了潜在的安全性风险。

本指导原则涉及的细胞和基因治疗产品主要包括人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品、免疫细胞治疗产品、基因治疗产品等。旨在为细胞和基因治疗产品临床研发过程中沟通交流的资料准备和临床研发要素考虑等提供建议，以期提高沟通交流效率，助力细胞和基因治疗产品的临床研发能顺利推进，不具有强制性的法律约束力。

二、沟通交流的关注内容

（一）主要研发节点沟通交流目的

  首次临床试验申请前，申请人原则上应当向CDE提出沟通交流申请，确定临床试验申请资料的完整性、实施临床试验的可行性。

关键/确证性临床试验前的沟通交流，主要探讨现有研究数据是否充分支持拟开展的关键/确证性临床试验，并对关键确证性临床试验方案等进行讨论。

  治疗用生物制品上市许可申请前，申请人原则上应向CDE提出沟通交流申请。主要探讨现有研究数据是否满足药品上市许可的技术要求。

（二）沟通交流的重点项目

1. 立题依据

  一般需包括：产品的设计原理、治疗的作用机制、目标适应症概述，本品在目标适应症中的潜在临床优势和临床定位。立题依据的分析和阐述一般在提交临床试验申请前的沟通交流时提交，并在产品研发过程中对产品临床定位和临床优势等不断进行完善。

2. 临床研发计划和临床试验方案

  临床研发计划通常需基于非临床研究结果和参考同类产品研发进展而制定；临床试验方案的设计需与产品的立题及其临床定位相统一；申请人需根据产品的临床定位，选择合适的试验人群和试验设计；在制定临床试验方案的入排标准时，需注意对于有些预期风险较高和/或未知风险较多的细胞和基因治疗产品，更要明确具体的指标，目前对某种治疗“充分治疗”的定义，一般需包括足够（完整）的治疗周期，或无法完成完整治疗周期的原因；关键/确证性临床试验启动前沟通交流时提交的临床试验方案，不仅需关注有效性终点指标的选择，还要在方案中明确有效性评价的时间点以及对有效性评价确认的相关要求。

3. 风险管理计划

  风险管理计划一般需包括药物警戒活动计划和风险控制措施。在临床试验前，申请人应基于产品特性，形成安全性概述和风险管理措施；在临床试验申请前沟通交流阶段，需完善对临床风险管理计划的修订机制。在关键/确证性临床试验启动前和上市申请前沟通交流时，申请人需提交完善的风险管理计划。

4. 已完成临床试验的总结

  关键/确证性临床试验前的沟通交流时，申请人需对已完成的临床试验进行简要总结，分析该阶段结果是否达到拟定目标，对产品的获益-风险进行初步评估，分析并阐述现有数据是否以及如何支持开展关键/确证性临床试验，并得出剂量-安全及剂量-效应关系信息。

  上市许可申请前的沟通交流时，申请人需尽可能提交关键/确证性临床试验完整的临床试验报告，以及临床试验方案及其修订历史、修订原因、统计分析计划等，并关注关键/确证性临床试验的执行情况是否符合关键/确证性试验前沟通交流达成的共识。

（三）不同细胞和基因治疗产品沟通交流的特殊考虑

1. 人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品

  在临床试验申请前沟通交流时，申请人需详细介绍干细胞产品的来源、制备等信息，并分析产品的伦理风险，是否支持开展人体临床试验。所针对的适应症是非危及生命疾病，临床上主要以缓解症状为治疗目的的干细胞相关产品，在试验设计时，需考虑并及时与药CDE沟通临床试验中的一些关键因素，如对照药的选择、不同试验阶段临床终点的选择等；对于经基因编辑改造的干细胞相关产品的临床研发计划、临床试验方案提出沟通交流时，需额外考虑到基因修饰可能会增加致瘤性、扩增或外源基因表达不可控等安全性风险。

2. 免疫细胞治疗产品

  由于免疫细胞治疗产品的风险相对较高，在临床试验设计时充分考虑产品对研究人群的获益-风险评估，建议在临床试验沟通交流时进行充分说明。

  接受基因修饰的免疫细胞产品基因改造后的目的多样，可能带来致瘤性、外源基因表达不可控等安全性风险，在提出沟通交流时，不仅需阐述在临床试验开展前对产品安全性进行的充分评估，还需讨论临床试验中安全性和有效性评估指标及其随访时间设置的科学性、合理性。对于通过大数据筛查选择插入细胞的外源基因的基因修饰细胞治疗产品，需关注在临床试验申请前沟通交流时充分介绍数据筛选的方法学及其依据，保证该方法的科学性和稳健程度。已有异体 CAR-T 产品或体内编辑的CAR-T产品临床试验沟通交流，还需关注合并用药，基因编辑技术在体内编辑的安全性和效率问题等。

3. 基因治疗产品

  申请人在提出沟通交流时，需在对基因治疗产品所选择载体的合理性和安全性进行充分研究和探索的基础上，并对产品基因修饰机制、导入的基因做出充分阐述，以评估产品的总体安全性风险。基因治疗产品通常被期望可达到长期疗效的目的，但同时可能增加了不可预测的风险如迟发性不良反应等，因此在开展基因治疗产品临床试验时，需关注对迟发性不良反应等风险的评估和风险最小化措施。

三、注意事项

（一）沟通交流的时机

  申请人应特别关注《药物临床试验批准通知书》中“在临床试验开展前，就临床试验方案与药审中心进行沟通交流”、“在完成探索性临床试验，开展确证性（或关键性）临床试验前，向药审中心提出沟通交流申请，对后续临床试验方案进行评估”等内容。

（二）沟通交流的资料准备

  根据《药物研发及技术审评沟通交流管理办法》的相关要求，基于适应症定位，提供详细、可操作的完整临床试验方案；同类产品研发情况等资料也可一并提供。

（三）沟通交流的问题

  沟通交流问题应明确、具体、有针对性，并简短地介绍问题背景、提供问题提出的目的、申请人观点及依据等，避免提出笼统的问题。

（四）沟通交流的学科

  如申请针对确证性临床试验方案的沟通交流，建议同时与临床专业和统计专业就临床试验设计和统计学假设等内容进行沟通。如果在确证性临床试验中发生重大药学变更，建议同时与药学专业、药理毒理学专业、临床专业、统计专业就药学变更可比性是否需要临床试验验证进行沟通交流

（五）多个适应症的沟通交流申请

  如果同一产品拟申请针对多个适应症临床试验的沟通交流，建议不同适应症分别提出沟通交流申请。

（六）沟通交流的形式

  沟通交流形式的确定取决于如何更好地解决拟沟通交流问题。

 

扫码获取以下附件

 

1、《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》.pdf

2、《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》起草说明.pdf

3、《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表.docx

 

《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》

一、前言

  体内基因治疗一般选用适当的载体或转染方式将外源基因（或基因编辑工具）导入人体，通过替代、补偿、阻断、修正特定基因以达到治疗疾病的目的。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）载体因其理化性质稳定、致病性弱、整合风险低、外源基因表达持久等结构和生物学方面的优势，已成为体内基因治疗领域研究、应用最为广泛的载体之一。

  本指导原则仅基于此类产品现阶段的研发水平和科学认知，从技术审评的角度对此类产品在申报临床试验时应完成的药学研究提出一般性建议。后续，相关技术要求将随着行业水平的提高、技术的进步，以及产品认知的积累逐步完善。

二、适用范围

  本指导原则中的 AAV 载体是指基于腺相关病毒的结构和理化特性，经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因（或核酸片段）的病毒载体。

三、一般原则

    AAV 载体类产品在临床试验申报时提供必要的药学研究信息，说明和/或证明产品设 计的合理性，生产工艺的可重复性，临床研究样品质量的可控性，分析产品风险控制策略的合理性和充分性，最大程度降低产品的安全性风险，以支持临床试验的开展。

  由于不同产品之间的风险可能不同，为支持人体临床试验的安全性，申报临床试验时需提供非临床研究样品与拟用于临床研究的样品在生产用物料、生产工艺、质量等方面的差异数据。临床研究样品质量不得劣于非临床研究样品质量，尤其是安全性相关的质量属性。

四、生产用物料

1. 起始原材料

  不同病毒包装系统包装生产的 AAV 载体在基因组稳定性、突变、包装效率、外源因子的引入风险等方面可能存在一定差异，建议结合产品特点和风险选择合适的包装系统用于生产。产品在设计和上游构建方面，可参考《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》中产品设计和生产用物料章节相关的要求。

2. 其他生产用物料

  原材料和辅料的质量控制可参照《中国药典》通则“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”的相关要求，质控策略应与其风险相符。

五、生产工艺

  通过前期的工艺开发和临床研究样品的制备，应能建立并初步证明生产工艺的合理性和可重复性，拟定工艺应能稳定生产出符合预期质量的临床研究用样品。申报资料须明确基本的生产工艺信息，且能支持临床样品生产工艺设定的合理性和稳定性，还需要考虑后续生产规模放大的可能性和可行性。生产工艺应设立必要的过程中控制项目。基于产品内外源病毒因子的风险评估，必要时，应考虑在工艺步骤中设立病毒清除/灭活工艺单元。

六、质量研究与质量标准

1. 质量研究

  一般包括（但不限于）：鉴别、结构分析、一般理化特性、含量、纯度、生物学活性、杂质、安全性相关检测等。研究样品具有代表性，质量研究报告应完整，分析方法应能满足预期用途。

2. 质量标准

  产品质量标准应根据产品特点、生产工艺、质量研究，以及前期对产品认知的积累等综合评估后拟定。一般建议参考非临床毒理研究批次样品的质量初步拟定临床研究样品的标准限度，尤其是安全性相关项目，尽可能保障临床研究样品的安全性。

3. 分析方法

  提供质控相关的分析方法信息，包括方法学原理、分析仪器、试剂耗材、操作步骤、数据处理、结果分析和结果判断等。申报临床时，应对产品质控相关分析方法进行确认研究。

七、稳定性研究

  参考《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》、《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》等指南开展 AAV 载体类产品的稳定性研究。研究项目一般包括长期稳定性、加速稳定性、影响因素研究等，建议重点关注冻融、高温等病毒敏感条件对样品的影响，必要时开展运输和使用稳定性研究。

产品的稳定性研究应能支持临床试验的开展。

八、包装与密封容器系统

  提供样品接触的包装材料的选择依据和相关信息，包括供应商、包装材质、包材组成、质量标准、供应商提供的相容性研究等。

 

扫码获取以下附件

 

1、腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）

2、征求意见反馈表

3、起草说明