新药研发评价系列文章精选6

开展新药临床试验的同时，需时刻将受试者的安全性问题摆在首位，基于首次人体试验是比较非临床研究中观察到的效应如何转化至人体的临床试验，也是安全性风险最高的一类临床试验，因此，科学设计首次人体试验、减少不良事件的发生显得尤为重要。近期，我们收集了近几年公开发表的相关文章，分期登出，促进同行交流。本期文章《2009-2020年药物首次人体试验设计及结果文献分析》主要展示2009-2020年首次人体试验相关文献信息和数据，对研究设计内容和结果进行分析和规律总结，以期为申办方和研究者提供参考。版权归原文作者和出版社所有，一并致谢！

作者

邓锟红刘亚昕孙媛媛陈文静杨楠胡展晴陈凯锋黄洁项玉霞阳国平

中南大学湘雅三医院临床药理中心中南大学湘雅药学院中南大学湘雅三医院药学部

摘要

目的:全面描述药物首次人体试验的大致情况，总结首次人体试验设计与结果规律。方法:在PubMed上检索2009-2020年首次人体试验的文献，筛选出符合研究目的的文献，通过收集文献相关信息和数据，进行数据分析并总结。结果:本研究共纳入559篇首次人体试验文章，药物类型包括小分子药物(52.42%，293/559),大分子药物(45.62%，255/559)以及少量的细胞和病毒(1.97%，11/559)等。关于起始剂量的确定，不论是在大分子(23.86%，21/88)还是小分子(30.15%，41/136)中都主要以未见明显毒性反应剂量(27.68%，62/224)为主，其次是基于临床前研究(21.88%，49/224)以及最低预期生物效应水平(8.48%，19/224)等。剂量递增试验中50.19%(135/269)的研究使用传统标准3+3剂量递增方法，其次是加速滴定方法(7.06%，19/269),改进3+3方法(6.69%，18/269)等。结论:首次人体试验在研究设计内容和结果上具有一定的规律性，在后续试验中应科学设计首次人体试验，促进药物首次人体试验安全和有效开展。

关键词

首次人体试验；临床试验；最大推荐起始剂量；

正文

首次人体试验（First-In-Human trial, FIH）是以健康受试者为主要试验对象，对新药的安全性、耐受性、药理学、药效学、药动学等进行评估，比较非临床研究中观察到的效应如何转化至人体的临床试验，可为后续药物临床试验与应用提供依据和参考^[1]。I期临床试验的目的是检验新药的剂量和安全性，探求药物的正确剂量、不良反应以及药物代谢的规律^[2]。首次人体试验是新药研发过程中极其重要的环节，在物种差异尚未完全明确的情况下，首次人体试验是安全性风险最高的一类临床试验，首次人体试验药物历史上曾出现过严重的试验事故，如TGN1412^[3]和BIA10-2474^[4,5]等首次人体试验（Tab.1）。临床试验的安全性应该始终摆在重要位置，科学设计首次人体试验、减少不良事件的发生显得尤为重要。在药物进行首次人体试验前，应该进行一系列的临床前研究，其中包括毒理学与毒代动力学研究、药效学研究、动物药代动力学研究等。设计首次人体试验时，在总体研究设计中需要考虑许多其他因素，包括起始剂量（starting dose, SD）、研究规模、研究人群、剂量递增方案、剂量限制性毒性（dose limiting toxicity, DLT）、患者选择等^[6]，获得关键的临床药理学数据。目前并未有综合性文章去总结概括近年来药物首次人体试验研究发表的数量、研究设计、研究结果。本文通过总结首次人体试验数据与规律，以期为首次人体试验的实施提供经验与参考，更好地推动首次人体试验开展。

1 方法

1.1文献收集

在PubMed上搜索了在2009年1月1日到2020年12月31日之间发表的首次人体试验，检索关键词为：first in human[Title/Abstract]，选定文献类型为Clinical Trial，排除非首次人体试验、联合用药、放射免疫偶联物、非英语文章、无法获得全文、数据极度不完整的文献。

Tab.1 Introduction of TGN1412 and BIA10-2474 trails

1.2 数据收集与分析

通过阅读文献题目和摘要纳入或排除文献，再阅读全文进一步确定纳入文献。通过文献阅读将文献编号、文献题目、发表年份、杂志、影响因子(impact factor, IF)、发表单位及国家、试验设计、研究药物名称、药物种类、给药方式、给药次数、适应症、试验周期、受试者类型男女比例、药代动力学(pharmacokinetics, PK)/药效动力学(pharmacodynamics, PD)研究情况、联合用药情况、具体剂量组、剂量递增方式、首次剂量的计算方法、剂量递增终点、最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)、推荐二期剂量(recommend phase Ⅱ dose, RP2D)、DLT等信息整理在Excel表格中，由研究者进行交叉核对。通过ClinicalTrials.gov和WHO Clinical Trials Search Portal查明试验的注册情况和目前进行的研究。对于收集到的数据进行分析，比较不同药物类型在试验设计与结果上的异同，分析结果得出首次人体试验设计大致情况与趋势。

2 结果

2.1 整体描述

通过收集从2009-2020年发表的首次人体试验，本研究一共纳入559篇药物首次人体试验文献，文献筛选流程及结果如Fig.1所示。药物类型主要分为小分子药物(52.42%，293/559),大分子药物(45.62%，255/559)，以及少量的细胞和病毒(1.97%，11/559)等，其中大分子中主要以单克隆抗体(19.50%,109/559)，蛋白质(9.66%，54/559)，疫苗(7.69%，43/559)，抗体药物偶联物(3.58%，20/559)，多肽(3.04%，17/559)，核酸(0.54%，3/559)等为主(Tab.2)。通过总结每年发表文献数量，发现在2009-2017年间药物首次人体试验文献数量增长迅速，以2017年发表文献数量最多，大分子药物的数量占比随时间明显增加。2017年至今文献发表数量未呈明显增长态势，2020年左右各国家发表数量以及大分子与小分子药物研究数量都呈略微下降趋势，考虑是由于新冠疫情原因导致研究暂停延期或终止(Fig.2)。美国是进行药物首次人体试验最多的国家，占比高达52.59%(294/559)，远高于其它地区，中国约占4.47%(25/559)(Fig.3)。首次人体试验文献影响因子主要集中在10分以下(81.42%,434/533)。

Tab.2 Drug types of First-In-Human trials included in review

Fig.1 Literature screening process and result

Fig.2 The number of studies published in each year

2.2 试验设计

首次人体试验设计特征如Tab.3所示。本研究总结发现首次人体试验的男女比例主要集中在1∶1左右，由于首次人体试验不确定因素过多，安全性较低，仅有33.45%(185/553)的试验选择健康人作为志愿者，且大分子药物更倾向于在患者(62.8%，157/250)群体展开。目前抗肿瘤药物是新药研发的热点，首次人体试验药物适应症主要针对肿瘤(54.38%，304/559)以及炎性疾病(9.48%，53/559)等，小分子药物中有60.14%(175/291)针对肿瘤疾病，绝大部分的抗肿瘤药物一期试验也选择患者作为受试人群。

临床试验剂量选择是创新药研发的关键环节，起始剂量的选择需综合考虑多方面因素，剂量不合适可能会导致严重的安全事故。在559个首次人体试验中，我们收集到224个研究有关于起始剂量选择方法的介绍，不论是在大分子(23.86%，21/88)还是小分子(30.15%，41/136)中都主要以未见明显毒性反应剂量(no observed adverse effect level, NOAEL)(27.68%,62/224)为主，其次是基于临床前研究(21.88%,49/224)以及最低预期生物效应水平(minimal anticipated biological effect level, MABEL)(8.48%,19/224)等，NOAEL或MABEL方法都通过充分考虑药物暴露量和自身作用特点来确定起始剂量^[7]。

在起始剂量选择后，如何进行剂量递增也是首次人体试验中的重要一环。在559个首次人体试验中，我们收集到269个有关于剂量递增选择方法介绍的研究，其中有50.19%(135/269)的研究使用传统标准3+3剂量递增方法，其次是加速滴定方法(7.06%，19/269),改进3+3方法(6.69%，18/269)等，有数量不多的研究选择了依据模型的剂量递增方法，如贝叶斯模型、剂量过度控制模型，连续重新评估方法等。大分子药物(58.04%，65/112)中使用标准3+3的比例大于小分子(44.23%，69/156)。

首次人体试验药物给药方式主要以静脉给药(43.77%，239/546)和口服给药(38.83%，212/546)为主，根据药物类型的不同而存在差异，小分子药物中主要以口服(69.55%，201/289)为主，大分子药物中则绝大部分是静脉给药(64.75%，158/244)。联合用药的试验占比为13.61%(75/551),剂量组的个数集中在3～6个(68.23%，335/491),38.48%(212/551)的试验设置了对照组。给药周期主要以28天(49.52%，155/313)和21天(22.68%，71/313)为主。41.83%(228/545)的试验采取多次给药，38.53%(210/545)的试验单次给药，19.63%(107/545)为单次与多次给药结合。58.29%(320/549)的首次人体试验对药物的PK和PD都进行了考察，28.42%(156/549)的试验仅考察了PK,4.55%(25/549)仅考察PD。

Fig.3 The number of studies published in each country

2.3 试验结果

首次人体试验结果特征如Tab.4所示。在统计的559个药物首次人体试验中，有532个试验明确了剂量递增终点，其中453项(85.15%，453/532)试验达到预期结果，剩余的79项(14.85%，79/532)试验以出现药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)作为试验终点，其中大分子(30/237，12.66%)与小分子(48/284，16.9%)药物出现ADR的比例接近。共有419项研究报道了是否出现剂量限制性毒性，其中220项(52.51%，220/419)存在DLT,大分子(45.66%，79/173)药物出现剂量限制性毒性的比例低于小分子(59.07%，140/237)药物，抗体药物偶联物出现剂量限值毒性的比例较高(90%，18/20),疫苗药物出现剂量限值毒性的比例(15.79%,3/19)较低。

Tab.3 Characteristics of First-In-Human trials design included in review

通过查询ClinicalTrials.gov、FDA网站以及参考文献的说明，截止到2021年5月20日，38项(7.66%，38/496)研究目前处于终止状态，458项(92.34%，458/496)进入下一阶段研究，其中75项(15.12%，75/496)研究进入III期临床研究阶段，共26个(5.24%，26/496)药物获批。162项(35.14%，162/461)研究确定了MTD,通过比较不同类型的分子达到MTD的比例，我们发现，小分子药物(44.58%，111/249)达到MTD的比例明显比大分子药物(23.76%，48/202)高，大分子药物中抗体药物偶联物有68.42%(13/18)的比例达到了MTD，而疫苗药物中仅有3.57%(1/28)的比例达到了MTD。关于后续Ⅱ期剂量的推算，179篇(32.90%，179/544)文献确定了RP2D,其中小分子(41.49%，117/282)确定RP2D的比例明显高于大分子(24.00%,60/250),RP2D确定的依据主要包括MTD(28.66%，47/164)，最大给药剂量(maximum administrated dose, MAD)(10.98%,18/164)，PK/PD建模(10.37%，17/164)等(Tab.5)。

Tab.4 Characteristics of First-In-Human trials outcomes included in review

Tab.5 Choice of RP2D selection

3 讨论

首次人体试验研究是药物开发过程中的关键步骤，通常旨在描述化合物的药代动力学、潜在有效浓度或剂量以及安全性或耐受性范围^[8]。最大推荐起始剂量的选择一直是临床前试验向临床试验转换的关键点，同时也是设计的难点，起始剂量过高可能导致受试者暴露在过高的药物浓度之下，造成安全性问题，若起始剂量过低，导致受试者处于无效剂量，从而延长研发周期^[7],起始剂量估算的方法包括无观察到的不良反应水平、最低预期生物效应水平、药理活性剂量、药代动力学/药效学方法以及类似的药物比较方法等^[6,9]，与其他起始剂量测定方法相比，基于MABEL的方法似乎更安全、更有效，以更快地实现首次人体试验研究的目标^[10],对于临床前数据的可预测性把握不大的药物，可能更为合适^[11]。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)^[12]、欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)^[13]和中国国家药品监督管理局^[11]等监管机构已发布人体首次研究最大推荐起始剂量选择的指导文件，FDA主要参考临床前毒理学研究中的未见明显毒性反应剂量，将NOAEL转化成人体等效剂量，EMA指南中主要考虑最小生物预期剂量，而中国国家药品监督管理局主要推荐了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量为基础，使用人体等效剂量的推导方式以及以生物暴露量为基础接近药理作用机制的推导方式，也介绍了最低预期生物效应剂量法。本研究通过文献分析进一步证实未见明显毒性反应剂量法是首次人体试验中使用最多，应用范围最广的初始剂量参考依据。研究者最终采用的起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量来确保受试者的安全性，起始剂量的确定应充分结合临床前研究数据及类似化合物，或同一作用机制化合物既往的临床经验和数据，用于确定试验设计及起始剂量的合理性，对于临床前数据的可预测性把握不大的药物，采用最低预期生物效应剂量作为人体初始剂量可能更为合适。起始剂量必须降低毒性风险，同时平衡激发药理活性的需要^[14]。

药物的理化性质、生物学活性等也是在首次人体试验设计中需要考虑的因素，对试验结果也会产生一定影响。从我们的结果来看小分子药物和大分子药物的试验设计存在许多差异。小分子药物主要是口服给药而大部分大分子药物为注射给药，这可能是与大分子药物口服易分解有关，且大分子药物适应症主要针对肿瘤疾病。在剂量递增设计上，传统3+3设计仍是大部分试验的选择，其中大分子药物传统3+3设计的比例高于小分子药物，一些新的递增方式如贝叶斯回归模型、剂量过度控制模型、连续重新评估方法等也有少数研究选择，但应用并不广泛，研究者更倾向于选择传统保守的剂量递增模式，并在此基础上进行改进，如改良的3+3等。整体来看，大分子药物的首次人体试验设计较小分子药物更谨慎，设计上更为保守。研究者更倾向于从安全性出发，选择保守方式进行试验，虽然这会延长试验的时间、耗费更多财力和精力，但相对比较安全。首次人体试验的研究终点，首先是安全性终点，即达到最大耐受剂量或剂量限制性毒性、其次是药代动力学终点，需注明PK终点关注的所有药代动力学参数以及相关的分析、PD药效指标以及临床疗效也可作为首次人体临床试验终点，本文主要关注首次人体试验的安全性终点。对试验结果进行分析，我们发现与大分子药物相比，小分子药物更容易发生DLT以及达到MTD,大分子药物中的抗体药物偶联物出现剂量限值毒性以及达到MTD的比例均较高，而疫苗药物出现剂量限值毒性以及达到MTD的比例均较低。小分子确定RP2D的比例明显高于大分子，对于达到MTD的研究更易给出RP2D，一般RP2D与MTD相同，或者出于安全考虑选择低于MTD的一个剂量作为RP2D。小分子和大分子的吸收、分布、代谢和排泄的驱动因素是不同的，大分子的生物分布也通常受到极性、电荷和分子大小的限制^[15]。研究者应该对药物的理化性质、生物学活性等内容进行充分考察，从而降低首次临床试验过程中的安全性问题。部分研究终止的主要原因是药物本身的不良反应较多或药物药理活性有限，还有少数因为商业原因终止，这表明除去一些厂家原因外，药物本身的安全性和药效决定了试验的成败，大多数试验因为研究中的谨慎选择都能顺利进行。MTD、MAD、PK/PD和安全性数据均在I期研究结果中发挥着重要作用，小分子药物试验结果的安全性往往不如大分子药物。

我国创新药物首次人体试验的申请量不断增加，而首次人体试验是容易产生安全性风险的一个阶段，试验受试者(无论是患者还是健康志愿者)的安全和福祉应始终是优先考虑项，并应特别考虑风险特征，制定适当的策略以最大限度地降低风险，总结已有新药首次人体试验的设计与结果规律，科学设计首次人体试验，减少不良事件的发生是我们需要一直探索和追求的关键。

参考文献

详见《中国临床药理学与治疗学》2022年第27卷第1期