新药研发评价系列文章精选7
新药Ⅰ期临床试验，安全起始剂量拟定需要结合临床前动物的药理学、毒理学、及药动力学数据，是从临床前安全性评价试验向临床推进过程中一个关键风险控制节点，也是临床试验设计的重点。近期，我们收集了近几年公开发表的相关文章，分期登出，促进同行交流。本期文章《对健康成人志愿者进行临床试验的药物安全起始剂量估计》主要关于新药Ⅰ期临床试验中，根据相关动物研究得到的NOAEL，用标准系数换算成人等效剂量（HED）及安全系数（SF）确定最大推荐起始剂量（MRSD）的方法，以期为申办方和研究者提供参考。版权归原文作者和出版社所有，一并致谢！
作者
张 庆，许 军
南方医科大学南方医院药学部
摘要
推荐一种确定在健康成人志愿者进行新药临床试验的最大推荐起始剂量（MRSD）的方法。将相关动物研究得到的不良反应未明显增加的最高剂量（NOAEL,）用标准系数换算成人等效剂量（HED），根据科学判断，从最合适动物得到的HED除以安全系数（SF）得到MRSD。这种计算方法可用于已做动物研究的新药或新的生物制剂确定MRSD，但不包括预防性疫苗和用生理浓度的内生蛋白。
关键词
临床试验；健康成人志愿者；最大推荐起始剂量；
正文
健康志愿者进行新药Ⅰ期临床试验，传统的起始剂量的确定方法有：①改良的Blach well方法计算：算出2种动物急性毒性试验LD50的1/600，及2种动物（啮齿类与非啮齿类动物各1种）亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量（按kg体重折算）。②Dollery法：采用最敏感动物最小有效量的1%~2%或同类药物临床治疗剂量的1/10。③改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40~1/30[1-2]。
为确定Ⅰ期临床试验的安全起始剂量，需要临床前动物的药理学、毒理学及药动学数据，随着研究的深入，人们发现药物消除速率与动物的体表面积成正比，因此按体表面积将动物安全数据换算成人类相当剂量，并以此剂量的一部分（1/10～1/1000）作为新药Ⅰ期临床试验人最大起始剂量［3～5］。
美国FDA在2002年12月颁布的《在健康成人志愿者进行临床试验药物安全起始剂量估计的指导原则》中推荐一种确定在健康成人志愿者的最大起始剂量的方法，其计算步骤介绍如下。
1 确定每种动物的不良反应未明显增加的最高剂量（no observed adverse effect level, NOAEL）
回顾和评价所有动物研究数据，确定每种动物的NOAEL。这里的明显是指统计学意义上的显著差异，如果没有统计学意义上的显著差异，可以用临床上的显著差异。
NOAEL不同于NOEL（no observed effect evel），NOEL是没有观察到任何反应，不是不良反应。NOAEL不能和观察到不良反应的最低剂量水平（lowest observed adverse effect level, LOVEL）、最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）混淆。
某些情况下，与毒性相关的生物利用度、代谢过程和血浆药物水平可能影响NOAEL的选择。例如：在没有产生毒性的剂量下出现药物吸收饱和这时NOAEL为最低的吸收剂量而非最高的无毒剂量。
为确定NOAEL而进行的非临床毒性研究中有3种类型毒性反应：①明显毒性例如临床症状重或轻的身体上的损害。②标记物的毒性反应例如血清肝酶水平。③夸大的药理学效应。
2将NOAEL换算成人等效剂量（human equivalent dose, HED）
2∙1 根据体表面积换算
这种换算的依据是体表面积标准化（mg·m－2）在不同种属之间成比例。
举例：从NOAEL换算成HED兔的NOAEL为25mg·kg－1，如兔体重在表1所示范围内，则HED＝25mg·kg－1×0∙324＝8∙1mg·kg－1或HED＝25mg·kg－1/3∙1＝8∙1mg·kg－1；如兔体重在表1所示范围外，假如兔的体重为4∙0kg则HED＝25mg·kg－1×（4∙0/60）0∙33＝25×0∙41＝10mg·kg－1。不同种属动物与成人的剂量换算见表1。
2∙2 不同动物之间不采用mg·m－2定标的情况
①其他给药途径（如局部、鼻内、皮下、肌内），剂量受局部毒性限制。这些治疗应当被标准化到浓度（如mg/使用面积）或在应用部位的药量（mg）。②给药部位是几乎没有房室外后续分布的解剖房室，如鞘内、膀胱内、眼内、胸膜腔内、腹膜腔内给药，这类药物在不同种属间应当根据房室容积和药物浓度标准化。③相对分子质量100000的生物制品静脉内给药，这类药物应当标准化为mg·kg－1。
2.3用mg·kg－1换算
不同试验种属间NOAEL是相同的mg·kg－1剂量可用mg·kg－1换算。如果只有2种动物的毒性研究资料，符合下列情况之一者则采用mg·kg－1换算：①治疗药物口服且剂量受局部毒性限制，胃肠道的容积决定治疗药物的浓度，因此用mg·kg－1定标是合理的。②人类毒性基于一种暴露参数，这个参数与种属mg·kg－1剂量相关。例如：某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg·kg－1剂量相关，有理由用mg·kg－1定标。③不同种属之间，用mg·kg－1剂量形式表示的毒性或毒性终点也成比例，这样的终点包括MTD，最小损害剂量和药理学活性剂量。
3选择最合适的动物种属
最合适的动物种属是指与评价人类危险性最相关的动物种属。例如硫代磷酸反义药物，猴与人有相同的剂量限制毒性。最敏感动物是指由NOAEL换算出的HED值最小的动物，最合适动物不一定是最敏感动物。用最合适动物种属的NOAEL换算HED，若最合适动物未知，则用最敏感动物的NOAEL换算HED。
影响选择最合适动物而不是最敏感动物的因素有：①种属之间药物吸收、分布、代谢、消除的差别。②经验提示某一特殊模型能预示人类毒性。③药物限制性交叉种属反应。最后一点对于人类蛋白或连有非人类（灵长类）蛋白的人类蛋白生物制剂特别重要。
4安全系数（safe factor, SF）的应用
SF是提供一个安全界限，以保护接受起始剂量的人类对象。设定SF的考虑是从动物毒性研究外推到人的毒性研究存在下列可变因素：①与动物相比，人类对药物敏感性增加不确定。②某些毒性在动物种属难以检测如头痛、肌痛、心理障碍等。③受体密度和亲和力的差异。④非预期毒性。⑤药物的吸收、分布、代谢、消除的种属差异。因此需降低用NOAEL换算成的HED作为人的起始剂量。
最大推荐起始剂量（maxium recommended starting dose, MRSD）等于HED除以SF,SF在10～1000之间，一般采用10,根据情况增加或降低。如果SF未选用10,需要给予明确的解释,尤其是选用SF小于10时。
SF可以形象化地比作比例尺，是对健康受试者伤害和对其健康更多保障的比例。
4∙1增加SF
存在下列一种或多种情况，SF就需要增加：①最合适动物或多种动物剂量-毒性曲线陡峭。②对一个或多个器官（如中枢神经系统）有严重毒性。③不能通过实验室（包括组织病理学）检测的毒性。④没有前驱症状的毒性。⑤生物利用度/药动学在不同动物种高度易变。⑥不可逆的毒性。⑦不可解释的死亡率。⑧从剂量或AUC变化大的水平计算出的结果。⑨可疑的研究设计和研究实施（如：剂量水平数目很少剂量间隔很大给药组内动物反应差异大）。⑩没有相关/合适的动物模型。
4∙2降低SF
在一些情况下，SF也可以小于10。如毒理学试验的设计与实施都有最高水平；在很多情况下，候选药物属于已经被充分表征的类别，此类别药物以相同给药途径、方案和给药间隔给药，有相似代谢特征和生物利用度，并在包括人类在内的不同种属之间具有相似的毒性特征；当药物毒性容易监测、可逆、可预期，并且所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系时可用较小的SF。
另一种可用小于10的SF的情况是NOAEL的确定基于比对健康志愿者推荐的临床时间还长的毒性研究，这时NOAEL有较大的安全范围，因为NOAEL与药物比临床推荐时间还长的暴露有关，这提示毒性是积累的，与急性的治疗浓度峰值无关（例如低血压），并在重复的剂量研究早期不出现。
5药理学作用剂量的考虑
MRSD确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的HED进行比较，如果药理学的HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量。对于血管扩张剂、抗凝剂、单克隆抗体或生长因子等药品或生物制品，毒性可能来自过大的药理学作用，也需根据药理学作用的HED来降低起始剂量。
6总结
推荐确定新药在健康成人志愿者进行临床试验的MRSD的策略，总的来说，将相关动物研究得到的NOAEL用表1提供的标准系数换算成HED，根据科学判断，从最合适动物得到的HED除以SF得到MRSD。这种计算方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂，但不包括预防性疫苗和用生理浓度的内生蛋白如重组凝血因子。
参考文献
详见《临床试验与生物统计》2005年第14卷第7期
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